Existe um peptídeo que começou como candidato a medicamento para obesidade, passou por seis estudos clínicos controlados com quase mil participantes, foi descontinuado comercialmente por resultados insuficientes, e mesmo assim sobreviveu para se tornar um dos compostos mais discutidos no mundo da medicina de performance e longevidade.
Esse é o AOD-9604.
O interesse ao redor dele é compreensível: a proposta teórica é elegante. Mas o histórico clínico é mais complexo — e mais honesto — do que boa parte do que se encontra em fóruns e clínicas de medicina integrativa. Este artigo percorre o que os estudos realmente mostram, sem omitir onde os dados são sólidos e onde são limitados.
O que é o AOD-9604
AOD-9604 (sigla para Advanced Obesity Drug 9604) é um peptídeo sintético de 16 aminoácidos derivado da região C-terminal do hormônio de crescimento humano (hGH) — especificamente da sequência dos aminoácidos 177 a 191, com uma tirosina adicionada na extremidade N-terminal para estabilizar a molécula.
Essa adição da tirosina é o que distingue o AOD-9604 do chamado HGH Fragment 176-191, com o qual é frequentemente confundido. Os dois são estruturalmente próximos, mas tecnicamente distintos — o AOD-9604 é a versão estabilizada e patenteada, desenvolvida pela empresa australiana Metabolic Pharmaceuticals nas décadas de 1990 e 2000.
A lógica por trás da molécula vem de uma observação sobre o hGH completo: o hormônio de crescimento tem efeito lipolítico conhecido — estimula a quebra de gordura armazenada. Mas o uso de hGH sintético completo carrega problemas significativos: aumenta IGF-1, pode causar resistência à insulina, retenção de líquidos e outros efeitos sistêmicos. A hipótese dos pesquisadores era que o fragmento C-terminal do hGH — sem a porção que interage com o receptor de GH responsável pelos efeitos adversos — poderia reter a atividade lipolítica sem os riscos do hormônio completo.
Essa hipótese foi testada em laboratório e depois em humanos. Os resultados foram parcialmente certos — e parcialmente decepcionantes.
Mecanismo de ação: o que se sabe e o que ainda é incerto
O mecanismo molecular do AOD-9604 não está completamente elucidado, o que é importante declarar com clareza. O que a pesquisa estabeleceu até o momento:
Ativação de receptores beta-3 adrenérgicos (β3-AR)
Estudos em animais, especialmente o estudo de Heffernan et al. publicado na Endocrinology em 2001, mostraram que o AOD-9604 aumenta a expressão de receptores β3-AR no tecido adiposo. Esses receptores, quando ativados, iniciam uma cascata de sinalização que aumenta a expressão de lipase hormônio-sensível — a enzima responsável por quebrar triglicerídeos armazenados em ácidos graxos livres e glicerol. Em camundongos obesos tratados com AOD-9604, os níveis de β3-AR — que estavam suprimidos — foram restaurados próximos aos de animais magros, com aumento de aproximadamente 216% na taxa de oxidação de gordura.
Ausência de efeito sobre IGF-1
Um dos achados mais consistentes em todos os estudos clínicos é que o AOD-9604 não eleva os níveis séricos de IGF-1 — o que confirma que ele não ativa o receptor de GH da mesma forma que o hormônio completo. Isso foi verificado em estudos in vitro, em modelos animais e nos seis trials clínicos humanos.
Ausência de efeito sobre metabolismo de carboidratos e sensibilidade à insulina
Os estudos clínicos não identificaram alterações na tolerância à glicose ou na sensibilidade à insulina associadas ao AOD-9604 — uma distinção importante em relação ao hGH completo, que é conhecido por causar resistência à insulina com uso crônico.
O que permanece incerto
Um paper de 2014 de Moré e Kenley no Journal of Endocrinology and Metabolism reconheceu explicitamente que o mecanismo receptor-nível do AOD-9604 não está completamente mapeado. A ativação do β3-AR é o caminho mais suportado, mas se há outras vias envolvidas — e em que magnitude — não foi estabelecido com clareza nos estudos disponíveis.
O histórico pré-clínico: o que os estudos em animais mostraram
Antes dos ensaios clínicos em humanos, o AOD-9604 foi estudado extensivamente em modelos animais — principalmente ratos Zucker (geneticamente obesos) e camundongos ob/ob (com mutação que causa obesidade severa).
Os resultados pré-clínicos foram consistentemente positivos:
Ng et al. (2000) — Hormone Research O estudo seminal de Frank M. Ng e colaboradores na Universidade de Monash (Austrália) descreveu que administração oral de AOD-9604 (500 mcg/kg/dia por 21 dias) em ratos Zucker obesos reduziu o ganho de peso em aproximadamente 50% em comparação com o grupo controle, sem efeitos adversos sobre a sensibilidade à insulina. Este foi o paper que estabeleceu as bases para o desenvolvimento clínico do composto.
Heffernan et al. (2001) — Endocrinology Estudo em camundongos ob/ob e knockout para β3-AR que identificou a dependência do receptor β3-adrenérgico para os efeitos lipolíticos do AOD-9604. Camundongos sem o receptor não responderam ao peptídeo, confirmando o mecanismo proposto. Também demonstrou redução do ganho de peso e aumento da oxidação lipídica em animais com o receptor intacto.
Heffernan et al. (2001) — International Journal of Obesity Estudo separado comparando hGH completo e AOD-9604 em camundongos obesos. Ambos produziram aumento da oxidação de gordura e redução do peso, mas o AOD-9604 manteve esse efeito sem as alterações metabólicas adversas associadas ao hGH completo (sem aumento de glicemia, sem resistência à insulina).
Os dados pré-clínicos eram suficientemente robustos para justificar a progressão para ensaios em humanos. E foi aí que a história ficou mais complexa.
Os seis estudos clínicos em humanos: o que cada um mostrou
A Metabolic Pharmaceuticals conduziu seis ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo com AOD-9604. O conjunto completo desses dados foi revisado e publicado por Stier, Vos e Kenley em 2013 no Journal of Endocrinology and Metabolism. Este é o documento de referência mais abrangente sobre a segurança clínica do composto em humanos.
METAOD001 — Fase I (segurança, dose única IV) Estudo inicial de segurança com adultos obesos, dose única intravenosa. Objetivo: tolerabilidade e farmacocinética. Resultado: perfil de segurança adequado, sem eventos adversos sérios, sem efeito sobre IGF-1.
METAOD002 — Fase IIa (23 homens obesos, dose única IV) Objetivo: confirmar ausência de efeito sobre IGF-1 e avaliar segurança com dose IV única. Resultado: nenhum efeito detectado sobre IGF-1 sérico. Tolerabilidade boa.
METAOD003 — Fase IIa (17 homens obesos, doses orais únicas até 54mg) Primeiro estudo de via oral. Objetivo: segurança e tolerabilidade com doses orais crescentes. Resultado: bem tolerado por via oral, sem eventos adversos significativos.
METAOD004 — Fase IIa (36 homens obesos, 7 dias de dosagem oral até 54mg/dia) Extensão do estudo oral para dosagem repetida de curta duração. Resultado: seguro e tolerado com dosagem oral repetida.
METAOD005 — Fase IIb (aproximadamente 300 adultos obesos, 12 semanas) Este é o estudo mais citado positivamente sobre eficácia. Adultos obesos receberam doses orais de 1mg, 5mg, 10mg ou 30mg/dia, ou placebo, por 12 semanas.
O grupo de 1mg/dia apresentou perda média de 2,6 kg, comparado a 0,8 kg no grupo placebo — uma diferença de aproximadamente 1,8 kg que atingiu significância estatística. Os grupos de doses mais altas não demonstraram benefício adicional proporcional.
Este resultado foi o mais promissor do programa clínico e alimentou grande parte do entusiasmo inicial sobre o composto.
METAOD006 — Fase IIb, 24 semanas — “Estudo OPTIONS” (536 adultos obesos) Este foi o estudo decisivo — e onde o programa encontrou sua limitação mais significativa. Adultos obesos receberam 0,25mg, 0,5mg ou 1mg/dia de AOD-9604, ou placebo, por 24 semanas.
Resultado: nenhuma das doses demonstrou perda de peso estatisticamente significativa em comparação com o placebo ao final de 24 semanas.
Foi após este resultado que a Metabolic Pharmaceuticals descontinuou o desenvolvimento do AOD-9604 como medicamento para obesidade em 2007. A eficácia simplesmente não foi reproduzida no estudo mais longo e mais rigoroso.
O que o perfil de segurança mostrou — isso é relevante
Se a eficácia ficou abaixo das expectativas, o perfil de segurança foi um achado consistentemente positivo em todos os seis estudos. A revisão de Stier et al. (2013) concluiu:
- Nenhum efeito sobre níveis séricos de IGF-1 em qualquer dose ou via de administração
- Nenhuma alteração na tolerância à glicose ou sensibilidade à insulina
- Nenhuma evidência de imunogenicidade (anticorpos anti-AOD-9604 não foram detectados)
- Nenhum efeito nos parâmetros de ECG, sinais vitais ou exames laboratoriais de rotina
- Nenhum evento adverso sério relacionado ao composto
- Perfil de segurança indistinguível do placebo
Os estudos de toxicologia em animais não-humanos (primatas, até 9 meses) não identificaram toxicidade orgânica, genotoxicidade ou toxicidade reprodutiva significativa.
O AOD-9604 tem meia-vida plasmática muito curta — estimada em aproximadamente 3 minutos — o que significa que não há acúmulo sistêmico com dosagem convencional.
Este perfil de segurança é genuinamente diferenciado em relação ao hGH completo, e é parte relevante da razão pela qual o interesse clínico no composto persistiu mesmo após a descontinuação como fármaco anti-obesidade.
Por que o AOD-9604 não virou medicamento aprovado
A descontinuação em 2007 foi uma decisão comercial e regulatória baseada nos dados do OPTIONS trial. Para obter aprovação como medicamento para obesidade, um composto precisa demonstrar eficácia clinicamente significativa — não apenas ausência de dano. O METAOD006 não entregou isso.
Há algumas hipóteses discutidas na literatura para explicar a discrepância entre os resultados de 12 semanas (METAOD005) e 24 semanas (METAOD006):
Efeito placebo ampliado em estudos mais longos: estudos de obesidade com maior duração tendem a ter maior resposta placebo, o que pode diluir diferenças entre grupos.
Adaptação metabólica: é possível que o efeito lipolítico do AOD-9604 seja modulado por mecanismos compensatórios ao longo do tempo, reduzindo a eficácia com uso prolongado.
Heterogeneidade da população: os 536 participantes do OPTIONS trial eram mais heterogêneos em características metabólicas do que os participantes do METAOD005, o que pode ter diluído o sinal.
Dose oral versus outras vias: a biodisponibilidade oral de peptídeos é notoriamente variável e frequentemente baixa. Alguns especialistas questionam se a via subcutânea — mais comum no uso clínico atual — produziria resultados diferentes dos estudos com via oral.
Nenhuma dessas hipóteses foi confirmada por estudos adicionais, porque o programa clínico formal foi encerrado.
O AOD-9604 no contexto do esporte e da medicina de performance
Em 2013, o AOD-9604 ganhou notoriedade pública quando foi associado ao escândalo de doping do clube de futebol australiano Essendon Football Club. A WADA (World Anti-Doping Agency) classificou o composto como substância proibida na época — não porque fosse comprovadamente eficaz para melhora de performance, mas pela precaução regulatória associada a peptídeos com atividade sobre o eixo GH/IGF-1.
A ironia é que o AOD-9604 foi desenvolvido precisamente para não afetar o IGF-1 — e os dados clínicos confirmaram isso. A WADA posteriormente reavaliou sua posição, e o composto foi removido da lista de substâncias proibidas em 2015, após revisão dos dados disponíveis.
Status regulatório atual
O AOD-9604 não possui aprovação da FDA, Anvisa ou qualquer agência regulatória como medicamento para qualquer indicação. Não é aprovado para tratamento de obesidade, composição corporal ou qualquer outra condição.
Em dezembro de 2024, o FDA conduziu uma avaliação formal do AOD-9604 (tanto na forma de base livre quanto acetato) no contexto do Pharmacy Compounding Advisory Committee. A análise concluiu que os dados disponíveis não suportam o uso do composto em formulações de farmácia de manipulação para uso humano nos Estados Unidos, citando ausência de eficácia demonstrada e preocupações com a qualidade dos compostos disponíveis no mercado não regulamentado.
No Brasil, o composto não possui registro sanitário e seu uso clínico ocorre em zona regulatória cinzenta, frequentemente por meio de farmácias de manipulação que operam sob regras específicas.
O que o uso clínico atual reflete — e o que os dados não garantem
Apesar da descontinuação formal como fármaco e da ausência de aprovação regulatória, o AOD-9604 continua sendo utilizado em protocolos de medicina de performance, longevidade e estética, principalmente por via subcutânea — uma via diferente da utilizada nos estudos clínicos formais, que foram conduzidos majoritariamente com dosagem oral.
Alguns pontos que merecem clareza:
Não há estudos clínicos randomizados publicados sobre a via subcutânea em humanos. O perfil farmacocinético subcutâneo não foi formalmente estudado e publicado em humanos. A suposição de que essa via produziria melhores resultados do que a via oral é plausível mecanisticamente, mas não foi testada em condições controladas.
Os resultados relatados em contexto clínico são anedóticos. Relatos de clínicas e médicos prescritores não substituem dados de ensaios controlados. Efeito placebo, mudanças concomitantes em dieta e exercício, e uso combinado com outros peptídeos tornam impossível atribuir resultados ao AOD-9604 especificamente nesses contextos.
O perfil de segurança documentado é genuíno, mas limitado temporalmente. Os seis estudos clínicos cobriram até 24 semanas de uso oral. Dados de segurança para uso subcutâneo prolongado em humanos não existem na literatura revisada por pares.
A combinação com outros peptídeos (Ipamorelin, Tesamorelin, BPC-157) é comum na prática clínica, mas não foi estudada sistematicamente. Interações e efeitos combinados são desconhecidos.
Para quem o AOD-9604 pode ser relevante — e com quais ressalvas
Com base no que os dados mostram, o AOD-9604 pode ser de interesse clínico para pessoas que:
- Buscam um composto com mecanismo seletivo sobre o metabolismo de gordura, sem ativação do eixo IGF-1
- Têm contraindicação ou preferem evitar o hGH completo ou secretagogos que elevam IGF-1 significativamente
- Estão em contexto de acompanhamento médico com monitoramento adequado
- Compreendem que a evidência de eficácia em humanos é limitada e não confirmada nos estudos mais robustos
O AOD-9604 não é uma alternativa comprovada a medicamentos aprovados para obesidade (como os agonistas GLP-1), não substitui intervenções de estilo de vida, e não deve ser utilizado sem acompanhamento médico.
Síntese: o que a ciência realmente diz
O AOD-9604 é um composto com uma hipótese mecanística elegante, base pré-clínica sólida, perfil de segurança documentado em humanos, e eficácia clínica não confirmada nos estudos mais rigorosos.
O que é real: o mecanismo lipolítico em modelos animais, a ausência de efeito sobre IGF-1, e o perfil de segurança favorável em até 24 semanas de uso oral.
O que não é confirmado: eficácia significativa para redução de gordura em humanos a longo prazo, especialmente pela via subcutânea que é a mais utilizada na prática atual.
O que é desconhecido: farmacocinética subcutânea em humanos, efeitos de uso prolongado além de 24 semanas, e resultados em combinação com outros peptídeos.
Qualquer decisão de uso deve ser tomada com essa distinção clara — e com acompanhamento médico que compreenda o estado da evidência disponível.
Referências
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- Heffernan, M., Summers, R.J., Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, W.J., Ng, F.M. (2001). The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology, 142(12), 5182–5189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11713213/
- Heffernan, M.A., Thorburn, A.W., Fam, B., Summers, R., Conway-Campbell, B., Waters, M.J., Ng, F.M. (2001). Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 25(10), 1442–1449. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11673763/
- Stier, H., Vos, E., Kenley, D. (2013). Safety and tolerability of the hexadecapeptide AOD9604 in humans. Journal of Endocrinology and Metabolism, 3(1–2), 7–15. https://doi.org/10.4021/jem157w
- Moré, M.I., Kenley, D. (2014). Safety and metabolism of AOD9604, a novel nutraceutical ingredient for improved metabolic health. Journal of Endocrinology and Metabolism, 4(3), 64–77.
- Misra, M. (2013). Obesity pharmacotherapy: current perspectives and future directions. Current Cardiology Reviews, 9(1), 33–54. https://doi.org/10.2174/157340313805076322
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